Sau đại chiến Hán Trung, Lưu Bị giành được địa phận Hán Trung và Đông Xuyên tam quận, Quan Vũ đánh bại được Vu Cấm cùng cánh quân tinh nhuệ nhà Tào Ngụy, sức mạnh nhà Thục Hán có thể nói đạt tới đỉnh điểm.
Tuy nhiên, vào lúc mà Lưu Bị đang đắc chí nhất, Đông Ngô lại đâm một nhát dao chí mạng vào sau lưng. Tôn Quyền phá bỏ liên minh Tôn - Lưu, đánh úp Quan Vũ, giết người hiền đệ của Lưu Bị, chiếm lại Kinh Châu.
Sau khi Quan Vũ chết hơn 1 năm, Lưu Bị xưng đế, xuất binh chinh phạt Đông Ngô mặc những lời khuyên can của Gia Cát Lượng và Triệu Vân.
Để rồi trong chiến dịch đó, Trương Phi bị thủ hạ ám sát, Hoàng Trung tử trận, còn Mã Siêu thì lâm trọng bệnh qua đời.
Một loạt biến cố xảy ra, liên tiếp mất đi những mãnh tướng giỏi nhất, lòng quân bất ổn, nhưng như vậy vẫn không ngăn được quyết tâm đánh Ngô của Lưu Bị.
Lý do mà Lưu Bị bất chấp tấn công Đông Ngô trong hoàn cảnh như vậy, một mặt là vì lòng ôm thù hận, mặt khác thì tấn công Đông Ngô lại phù hợp với thực tế hơn cả.
Thứ nhất, khi Lưu Bị khởi động chiến dịch phạt Ngô là lúc đã 60 tuổi, một độ tuổi khá cao vào thời chiến cổ đại. Lưu Bị biết thời gian của mình không có nhiều, nên không thể chần chừ trong việc đoạt lại Kinh Châu, báo thù cho Quan Vũ, đánh Giang Đông để xả hận lên Tôn Quyền.
Mặt khác, trong thâm tâm Lưu Bị muốn trước khi chết, sẽ có thể giải trừ đi một mối họa ở phía Đông, giúp con trai Lưu Thiện củng cố thêm được thế lực quốc gia.
Lúc này bộ hạ của Tào Phi sớm đã đưa ra dự đoán Lưu Bị sẽ phát động chiến tranh Ngô - Thục. Một đại thần nhà Tào cho rằng: "Quan Vũ và Lưu Bị tình như thủ túc, bây giờ Quan Vũ bị Ngô đánh bại mà chết, lòng quân rệu rã, Lưu Bị chắc chắn sẽ xuất chinh để phấn chấn lòng quân".
Vì vậy phát động chiến sự lúc đó còn là một giải pháp xuất phát từ vấn đề thực tế của Lưu Bị.
Lúc liên minh Tôn - Lưu còn bền chặt, Lưu Bị có thể yên tâm đánh Tào Ngụy, nhưng nay Đông Ngô đã lật mặt, nên Lưu Bị chỉ có thể tiến quân về Giang Đông.
Tào Ngụy phía Bắc xa xôi, dù mới thất bại tại Hán Trung nhưng binh lực ở Hứa Xương vẫn còn rất hùng hậu, Lưu Bị khó chắc phần thắng. Trong khi thực lực của Đông Ngô kém Thục Hán rất nhiều. Chỉ cần đánh bại Đông Ngô, Lưu Bị có thể thôn tính 2/3 thiên hạ, còn nếu như thất bại, Đông Ngô cũng không thể đủ sức đánh Thục hay kháng Tào, nên chỉ có thể thiết lập lại liên minh Tôn - Lưu.
Tháng 7 năm Công Nguyên 221, Lưu Bị dẫn hàng vạn đại quân tiến về Đông Ngô, nhưng không mang theo bất kỳ một đại tướng hay một mưu sĩ nào. (Trong Tam Quốc Diễn Nghĩa viết Lưu Bị dẫn theo 70 vạn đại quân, còn theo chính sử thì số lượng không nhiều như vậy, chỉ hơn 4 vạn). Kết quả cuối cùng thì ai cũng đã biết, Lưu Bị đại bại dưới tay Lục Tốn ở Di Lăng.