Năm 2009, tại Đại học McGill ở Montreal, Canada, Robert Sorge đang nghiên cứu xúc giác cực kỳ nhạy cảm của động vật. Để kiểm tra phản ứng, Sorge chọc vào bàn chân của những con chuột thí nghiệm bằng những sợi chỉ cực mỏng. Những con đực sẽ rụt bàn chân lại kể cả khi bị chọc bởi những sợi chỉ mỏng nhất.
Nhưng những con cái không hề có phản ứng gì với những kích thích tương đương. "Những kích thích này chẳng có tác dụng gì với những con cái", Sorge nhớ lại, "chúng tôi không thể hiểu tại sao".
Về sau, Sorge và cố vấn của ông tại Đại học McGill, nhà nghiên cứu cảm giác đau Jeffrey Mogil, mới xác định được nguyên nhân đến từ các cơ chế cảm nhận đau rất khác nhau ở chuột đực và chuột cái, với các loại tế bào khác nhau tạo ra cảm giác đau.
Giữa các giới tính có các con đường sinh học khác nhau tạo ra cảm giác đau. Ảnh: Nature.
Sorge và Mogil sẽ không bao giờ khám phá ra điều này nếu họ làm theo cách của hầu hết các nhà nghiên cứu về cảm giác đau. Thí nghiệm của họ khác biệt ở chỗ đã bao gồm cả chuột đực và chuột cái, khác với nghiên cứu của các nhóm khác.
Vào thời điểm đó, nhiều nhà khoa học về cảm giác đau cho rằng chu kỳ hoóc môn của nữ giới sẽ gây ra biến số cho kết quả, họ chỉ thí nghiệm với con đực.
Nghiên cứu của Sorge và Mogil đã "khai phá" tiềm năng trong lĩnh vực nghiên cứu cảm giác đau giữa các giới. Bắt đầu có các kết quả nghiên cứu khác nhau, cho thấy một số cơ chế gây cảm giác đau khác nhau đáng kể.
Hướng nghiên cứu này là một phần của một phong trào rộng lớn hơn: coi giới tính là một biến số quan trọng trong nghiên cứu y sinh học, để đảm bảo rằng các nghiên cứu không chỉ tập trung vào một nhóm dân số.
Một thay đổi lớn diễn ra năm 2016, khi Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) bắt đầu yêu cầu các nhà khoa học xin kinh phí giải thích cho sự lựa chọn của họ về giới tính của động vật sử dụng trong các thí nghiệm. Cara Tannenbaum, giám đốc khoa học của Viện Giới và Sức khỏe, Montreal, một phần của Viện nghiên cứu Y tế Canada, cho biết.
Khám phá mới trong nghiên cứu cảm giác đau chỉ ra những khác biệt thú vị, Cara nói về công việc của Sorge và Mogil. "Theo hiểu biết của tôi, không có lĩnh vực khoa học nào khác đã từng xác định loại khác biệt giới tính này", cô nói thêm.
Nghiên cứu về cảm giác đau khác nhau giữa hai giới có thể mở ra cơ hội cho những tiến bộ y học mới, Tannenbaum nói thêm. Khoảng 20% số người trên toàn thế giới sống với những cơn đau mãn tính - và phần lớn là phụ nữ.
Ngày nay, thị trường dược phẩm cung cấp các loại thuốc giảm đau như nhau cho tất cả mọi người. Nhưng nếu gốc rễ của cảm giác đau là khác nhau, một số loại thuốc có thể hoạt động tốt hơn ở một số người so với ở những người khác.
Hơn nữa, mọi người có thể cần các loại thuốc giảm đau khác nhau khi nồng độ hormone dao động trong suốt cuộc đời. Và giới tính của một người không phải lúc nào cũng rơi vào hai loại nam hoặc nữ: nó được xác định bởi một loạt các đặc điểm, bao gồm di truyền, phát triển giải phẫu và mức độ hormone, mỗi đặc điểm có thể ảnh hưởng đến nhu cầu của một người trong điều trị đau.
Cần một thời gian dài nữa chúng ta mới có một bức tranh hoàn chỉnh, và các nghiên cứu - hầu hết ở loài gặm nhấm - cho đến nay vẫn tập trung vào giới tính sinh học, khác với giới tính - một khái niệm tâm lý xã hội không nhất thiết phải phù hợp với giới tính sinh học.
Iain Chessel, phó chủ tịch và trưởng khoa khoa học thần kinh tại AstraZeneca ở Cambridge, Anh, dự đoán rằng các loại thuốc giảm đau trong tương lai sẽ được điều chỉnh cho các cá nhân - và giới tính sẽ là yếu tố chính trong những đơn thuốc được cá nhân hóa đó. "Tuy nhiên, hiện nay chúng ta chưa hiểu được cơ chế này", anh ấy nói thêm.
'Miễn dịch' với cảm giác đau
Cảm giác đau xảy ra khi các cảm biến thần kinh ở da, cơ, khớp hoặc các cơ quan ghi nhận một dự cảm có hại tiềm tàng, chẳng hạn như nhiệt hoặc tổn thương mô. Chúng gửi tín hiệu qua các dây thần kinh ngoại biên đến tủy sống, kích hoạt các dây thần kinh khác gửi tín hiệu đến não và đến vỏ não; não diễn giải các tín hiệu đó là cảm giác đau.
Nhưng cảm giác đau xảy ra theo nhiều cách, và có sự góp phần của nhiều con đường hóa học đa dạng. Một số loại đau được phân biệt bởi thời gian. Có phản ứng cấp tính đối với vật nóng, sắc nhọn hoặc độc hại; và có cơn đau mãn tính, có thể kéo dài ngay cả sau khi vết thương ban đầu đã lành.
Cơn đau mãn tính có thể biểu hiện là quá mẫn cảm với các kích thích không gây đau đớn khác, như trong trường hợp thí nghiệm của Sorge với chuột đực. Năm 2009, ông và Mogil nghiên cứu một mô hình đau mãn tính do viêm.
Tiêm một phân tử vi khuẩn gọi là lipopolysacarit vào xương sống của chuột đực đã thu hút phản ứng của microglia, tế bào miễn dịch thường trú của hệ thần kinh. Nhưng trong các nghiên cứu của Sorge, điều này chỉ dẫn đến tình trạng viêm ở con đực, giải thích lý do tại sao chúng trở nên rất nhạy cảm với thử nghiệm cù bằng sợi chỉ, Sorge và Mogil báo cáo vào năm 2011.
Các microglia ở chuột cái không phản ứng, điều này dường như giải thích cho sự thờ ơ của chúng khi Sorge chọc vào bàn chân của chúng bằng những sợi chỉ tương tự.
Để hiểu rõ hơn tại sao chuột đực và chuột cái lại đối phó với cơn đau quá khác nhau, Sorge và Mogil đã chuyển sang một nguồn đau ảnh hưởng đến tất cả các con chuột. Họ làm tổn thương thần kinh hông ở các con chuột, dẫn đến một dạng đau mãn tính xảy ra khi hệ thống phát hiện đau của cơ thể bị tổn hại hoặc trục trặc.
Nó khiến cả chuột đực và chuột cái trở nên nhạy cảm hơn khi bị chạm vào.
Ngay cả trong trường hợp này, vẫn có sự khác biệt. Microglia dường như có một vai trò nổi bật trong cảm giác đau của con đực, nhưng không có vai trò như vậy ở chuột cái. Sorge và một nhóm cộng tác viên từ ba tổ chức nhận thấy rằng: khi họ chặn microglia thì cũng chỉ gây giảm đau ở con đực.
Microglia, tế bào miễn dịch của hệ thống thần kinh, đứng đằng sau các dạng đau ở chuột đực. Ảnh: Nature.
Không phải là con cái miễn dịch với cảm giác đau. Chúng cũng bị đau bởi chấn thương thần kinh như những con đực, nhưng cảm giác đau của chúng không đến từ microglia. Mogil và Sorge tự hỏi liệu một thành phần miễn dịch khác, được gọi là tế bào T, có đứng sau cơn đau mãn tính ở con cái hay không.
Những tế bào này đã được biết đến là có vai trò trong việc giảm đau ở chuột.
Sorge đã thử gây chấn thương thần kinh hông tương tự ở những con chuột cái thiếu tế bào T. Chúng vẫn trở nên mẫn cảm, nhưng cơ chế gây đau lúc này dường như lại xảy ra thông qua microglia. Ở con cái thiếu tế bào T, việc ngăn chặn hoạt động của microglia cũng ngăn chặn phản ứng đau, giống như ở con đực.
Và khi các nhà nghiên cứu đưa tế bào T vào lại những con chuột cái đang thiếu tế bào T, chúng ngừng sử dụng microglia trong cơ chế gây đau do chấn thương thần kinh.
Phát hiện của nhóm nghiên cứu, được báo cáo vào năm 2015, có ảnh hưởng lớn đến lĩnh vực nghiên cứu cảm giác đau, theo Gregaleighor, một nhà nghiên cứu về thần kinh học tại Đại học Texas ở Dallas.
Kết quả cho thấy, mặc dù các triệu chứng có thể trông giống nhau từ bên ngoài, nhưng các nhà khoa học không thể giả định rằng cơ chế gây đau cũng giống nhau ở bên trong cơ thể với tất cả mọi người.
Điểm gây đau?
Nếu động vật có thể chuyển đổi giữa các cơ chế gây đau, điều gì kiểm soát việc chuyển đổi này? Các nhà nghiên cứu từ lâu đã cho rằng sự khác biệt giới tính trong nhận thức đau xuất phát từ estrogen, một loại hormone kiểm soát sự phát triển của tử cung, buồng trứng và vú, và điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt.
Estrogen có thể làm trầm trọng thêm hoặc giảm đau, tùy thuộc vào nồng độ và vị trí của nó. Testosterone, hormone liên quan đến sự phát triển của dương vật, tinh hoàn và tuyến tiền liệt, cũng như các đặc điểm thứ cấp như lông trên cơ thể, đã nhận được ít sự chú ý hơn từ các nhà nghiên cứu về cơn đau, mặc dù các nghiên cứu cho thấy nó có thể làm giảm đau và một số người bị đau mãn tính được điều trị bằng phương pháp điều trị testosterone.
Trong trường hợp microglia và sự mẫn cảm với cảm giác đau, nghiên cứu của Mogil xác định testosterone là 'công tắc' điều khiển cho các con đường gây đau. Trong các nghiên cứu năm 2011 và 2015, khi Sorge thử nghiệm trên chuột đực bị thiến, có nồng độ testosterone thấp, chúng thể hiện phản ứng tương tự như con cái.
Và khi các nhà nghiên cứu cung cấp testosterone cho những con đực bị thiến, hoặc con cái, con đường gây đau đớn chuyển sang phụ thuộc vào microglia.
Kể từ đó, các nhà nghiên cứu đã tiếp tục tìm thấy bằng chứng cho thấy tầm quan trọng của microglia - và các enzyme và thụ thể của loại tế bào này - ở chuột đực bị đau.
Và hiện tượng này không chỉ giới hạn ở chuột: một trong những cộng tác viên của Mogil, nhà khoa học thần kinh Michael Salter, cũng tìm thấy các thụ thể của microglia khi thử nghiệm với chuột đực bị mẫn cảm do chấn thương thần kinh. Salter, người đứng đầu nghiên cứu tại Bệnh viện dành cho Trẻ em bị Bệnh ở Toronto, Canada, hiện đang điều tra các cơ chế này ở khỉ, động vật có khả năng xử lý cơn đau theo cách tương tự như con người.
Điều tra những con đường gây đau này ở người khó khăn hơn nhiều, nhưng đang dần xuất hiện các manh mối. Nhà thần kinh học Ted Price, tại Đại học Texas ở Dallas, và các cộng tác viên của ông đã tìm thấy bằng chứng sơ bộ, được công bố vào tháng này, về sự khác biệt trong cách các tế bào miễn dịch góp phần gây đau ở người.
Họ làm việc với các mô thần kinh được loại bỏ khỏi những người bị ung thư, những người bị khối u xâm lấn xương sống. Trong các dây thần kinh bị cắt bỏ từ những người đàn ông trải qua cơn đau, nhóm Price đã tìm thấy dấu hiệu viêm gây ra bởi một tế bào miễn dịch gọi là đại thực bào. Những tế bào này phục vụ một chức năng tương tự như microglia.
Tuy nhiên, ở những phụ nữ bị đau, các tế bào đóng vai trò chính dường như là các tế bào thần kinh và peptide (các khối xây dựng nên protein). Kết quả cho thấy sự tương đồng giữa con người và loài gặm nhấm, theo Price.
Nhưng các tế bào miễn dịch và hormone không giải thích đầy đủ sự khác biệt. Chẳng hạn, Sarah Linnstaedt, một nhà sinh học tại Trung tâm Y tế Đại học Bắc Carolina ở Đồi Chapel, đã tìm thấy dấu hiệu rằng một số phụ nữ có thể có khuynh hướng di truyền đối với cơn đau mãn tính.
Nhóm của cô đã xác định được một bộ các phân tử RNA trong máu có khả năng tăng cao ở những phụ nữ bị đau cổ, vai hoặc lưng mãn tính sau tai nạn. Nhiều trong số các phân tử RNA này được mã hóa bởi các gen trên nhiễm sắc thể X.
Đó là thông tin hữu ích, Linnstaedt nói. "Điều này sẽ cho phép chúng tôi phát triển các phương pháp trị liệu mới có thể được sử dụng đặc biệt ở phụ nữ hoặc với liều cao hơn ở phụ nữ."
Công dụng của thuốc khác nhau giữa các giới
Cũng có những người khác đang nghĩ về phương pháp điều trị đau dựa trên giới tính. Trong một nghiên cứu được công bố trực tuyến vào tháng 11 năm 2018, Price và nhóm của ông đã báo cáo rằng một loại thuốc trị tiểu đường có tên là metformin làm giảm các quần thể microglia bao quanh các tế bào thần kinh gây cảm giác trong tủy sống.
Họ cũng chỉ ra rằng loại thuốc này ngăn chặn việc trở nên quá mẫn cảm do tổn thương thần kinh chỉ ở chuột đực. "Thuốc này không có bất kỳ tác dụng gì trên con cái", Price nói. Price cho rằng nguyên nhân là để vào hệ thần kinh, metformin dựa vào một loại protein có nhiều hơn trong các tế bào của con đực.
Dùng thuốc ở liều cao hơn đã tạo ra sự khác biệt ở con cái, có lẽ là do thuốc không vào được hệ thần kinh.
Điều tương tự xảy ra với morphine, loại thuốc giảm đau lâu đời nhất. Con cái trong các loài gặm nhấm và phụ nữ thường cần liều morphine cao hơn để đạt được hiệu quả giảm đau giống như nam giới và con đực trong các loài gặm nhấm, Anne Murphy, nhà thần kinh học tại Đại học bang Georgia, Atlanta, nói.
Cô là một trong số ít các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu về sự khác biệt giới tính trước khi NIH thay đổi các yêu cầu xin tài trợ.
Microglia cũng đứng sau các hiệu ứng khác nhau của morphine, nhóm Murphy Murphy đã báo cáo 9 năm 2017. Thuốc làm giảm đau bằng cách chặn các tế bào thần kinh ở vùng chất xám quanh rãnh Sylvius (PAG) trong não. Nhưng thuốc cũng có thể kích hoạt microglia ở đó, phản lại tác dụng giảm đau morphine.
Đây chính xác là những gì xảy ra ở chuột cái, chúng có microglia hoạt động mạnh hơn trong PAG so với con đực. Khi chuột được tiêm morphine trước khi các nhà khoa học chiếu một tia sáng nóng vào bàn chân của chúng, những con cái bị viêm nhiều hơn trong PAG và rụt chân lại nhanh hơn so với con đực được cho cùng một liều morphine.
Khi nhóm Murphy chặn các hiệu ứng morphine trên microglia, chuột đực và chuột cái đã phản ứng với kích thích gây đau như nhau.
Có ít nhất một loại thuốc đã có trên thị trường mà các nhà khoa học có lý do để nghĩ rằng nó hoạt động khác nhau giữa hai giới. Năm 2018, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt phương pháp điều trị chứng đau nửa đầu dựa trên kháng thể chống lại CGRP, một peptide được tìm thấy trong hệ thống thần kinh có liên quan đến các loại đau đầu này.
Chứng đau nửa đầu ảnh hưởng đến phụ nữ nhiều gấp ba lần nam giới.
Trong một nghiên cứu chưa được công bố về chuột, một nhóm do Price và Dussor dẫn đầu đã áp dụng CGRP vào màng dày bao quanh não. Ở con cái, peptide tạo ra một phản ứng trông giống như chứng đau nửa đầu: những con vật nhăn nhó và khuôn mặt của chúng nhạy cảm khi chạm vào. Ở nam giới: "Không có gì", Dussor nói.
Các loại thuốc chống CGRP hiện đại có thể hoạt động tốt hơn ở phụ nữ so với nam giới, ông nói thêm - nhưng các thử nghiệm lâm sàng về thuốc đã không kiểm tra các tác dụng như vậy.
Đây cũng là điển hình của nhiều thử nghiệm thuốc. Họ thường bao gồm cả nam và nữ, nhưng số lượng của mỗi giới thường không đủ nhiều để nói lên sự khác biệt. Có khả năng là các loại thuốc giảm đau thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng trong quá khứ có thể đã thành công nếu chúng được thử nghiệm riêng biệt cho các giới tính, Price nói.
"Điều này có vẻ như rất rõ ràng", anh ấy nói thêm, "nhưng trước đây chẳng ai làm thế cả."
Cá nhân hóa thuốc
Chessel, tại AstraZeneca, sẽ rất vui khi được phát triển một loại thuốc giảm đau chỉ có tác dụng ở những người thuộc giới tính nhất định. Nhưng giới tính của những người tham gia nghiên cứu và các đối tượng động vật bị chi phối bởi các mối quan tâm về đạo đức và các quy định của chính phủ, ông nói. AstraZeneca sử dụng động vật gặm nhấm cái trong hầu hết các nghiên cứu về đau tiền lâm sàng vì chúng ít hung dữ hơn, dễ nuôi và xử lý hơn con đực.
Trong các thử nghiệm lâm sàng sớm, an toàn là trọng tâm, vì vậy các công ty thường loại trừ những người có thể mang thai. Do đó, các loại thuốc chủ yếu được thử nghiệm ở nam giới và phụ nữ đã mãn kinh.
Ngay cả khi các nhà khoa học phát triển các loại thuốc nhắm vào con đường gây đau cụ thể của nam hay nữ, thì những sản phẩm này vẫn có thể không đủ. Phương án tốt nhất có thể là tùy chỉnh thuốc chặt chẽ hơn, có tính đến phổ di truyền, mức độ hormone.
Có ít nghiên cứu được thực hiện trên các cơ chế đau ở những người không phù hợp với định nghĩa nhị phân về giới tính. Trong một nghiên cứu, các nhà nghiên cứu ở Ý đã khảo sát những người chuyển giới đang điều trị bằng hormone.
Họ phát hiện ra rằng 11 trong số 47 người chuyển từ nam sang nữ đã báo cáo các vấn đề đau xuất hiện sau quá trình chuyển đổi. Sáu trong số 26 người chuyển từ nữ sang nam báo cáo rằng các vấn đề đau của họ giảm bớt sau khi dùng testosterone.
Trên cơ sở các thí nghiệm của nhóm của mình với các phương pháp thiến và điều trị testosterone ở chuột, Mogil nghĩ rằng con đường đau sẽ được xác định bởi mức độ hormone. Ông dự đoán rằng những người có nhiều ngưỡng testosterone nhất định sẽ có cơ chế đau liên quan đến nam giới và những người có testosterone giảm xuống dưới mức đó sẽ trải qua cơn đau thông qua các cơ chế phổ biến ở phụ nữ.
Phản ứng đau dường như cũng thay đổi trong suốt cuộc đời, vào khoảng thời gian nồng độ hormone tăng hoặc giảm. Các nghiên cứu chỉ nhìn vào giới tính sinh học đã phát hiện ra rằng: ở tuổi dậy thì, tỷ lệ đau ở các bé gái tăng nhiều hơn ở bé trai.
Và khi mọi người già đi, và một số thời kỳ mãn kinh, mức độ hormone thay đổi một lần nữa, và sự khác biệt giới tính trong tỷ lệ đau mãn tính bắt đầu biến mất. Mang thai cũng thay đổi phản ứng đau. Nhóm Mogil đã báo cáo vào năm 2017 rằng, vào đầu thai kỳ, chuột chuyển từ cơ chế nhạy cảm với đau không phụ thuộc vào microglia sang một cơ chế liên quan đến microglia.
Nhưng bây giờ, Morgil không còn là một trong số ít các nhà khoa học tìm kiếm sự khác biệt giới tính như vậy. "Bây giờ mọi người đang nghiên cứu vấn đề này ở khắp mọi nơi", ông Mogil nói. "Tại thời điểm này, tôi nghĩ rằng chúng ta còn chưa hiểu được một nửa vấn đề".