Giải trình tự gene trong điều trị ung thư: Đừng "làm cho thêm buồn" để bệnh nhân tuyệt vọng

Hiện nay, trong một số loại ung thư, người ta đã xác định được các đột biến gene quan trọng có vai trò cốt lõi trong việc phát triển khối u. Các thuốc nhắm đích (targeted therapy) ngăn chặn tín hiệu liên quan tới đột biến đó cũng đã được nghiên cứu ứng dụng và chứng minh hiệu quả rõ rệt trong nhiều trường hợp. 

Nhiều ví dụ nổi tiếng như thuốc Erlotinib ở những người có đột biến EGFR trong ung thư phổi hay thuốc Trastuzumab ở người có đột biến HER2 ở ung thư vú. Đó là vì những đột biến này là đột biến cốt lõi (driver mutations) có tính quyết định giúp khối u phát triển và các thuốc nhắm đích này đã được chứng minh hiệu quả qua nhiều thử nghiệm lâm sàng chính thống.

Với các cặp đôi "chất chỉ thị-trị liệu nhắm đích" (marker-targeted therapy) như vậy, nhiều loại ung thư đã và đang đuợc điều trị theo hướng cá nhân hoá và chính xác hơn ngày xưa dựa trên các đặc điểm sinh học và di truyền của từng bệnh nhân.

Ngày càng có nhiều cặp đôi được phát hiện (Hình 1), và dù với tần suất rất thấp hoặc … chưa rõ, người ta ngày càng muốn khảo sát xem khối u có mang đột biến nào mà có thể được nhắm tới bằng thuốc đích không. Vì việc xét nghiệm cả vài chục loại chất chỉ thị bằng phương pháp truyền thống (Hóa mô miễn dịch, PCR, FISH,…) là bất khả thi hoặc rất tốn kém, giải trình tự gene được cho là giải pháp tiềm năng..

Ví dụ như trong ung thư phổi, để khảo sát 3-5 chất chỉ thị như EGFR, ALK, MET, ROS-1, …thì nhiều khi mẫu sinh thiết không đủ vì quá nhỏ! Việc xét nghiệm khi không có đủ lượng tế bào ác tính trong mẫu còn có thể dẫn tới chẩn đoán sai. Giải trình tự gene có thể giúp giải quyết bài toán "thiếu mẫu" này bằng xét nghiệm một lần để cho ra hết các kết quả nói trên, quả thật có tiện hơn!

Gần đây, nhiều báo cáo cho thấy việc dùng thuốc đích chọn lọc nhờ việc giải trình tự gene có thể mang lại kết quả điều trị tốt hơn tiếp cận truyền thống, mặc dù tốt hơn như thế nào so với tổng số tiền bỏ ra vẫn đang được tranh cãi.

Tháng 11/2017, FDA (Hoa Kỳ) đã cho phép các bác sĩ lâm sàng sử dụng một xét nghiệm giải trình tự gene trên mọi bệnh nhân ung thư đặc (solid tumor) giai đoạn III/IV. Điều này gợi ra rất nhiều kỳ vọng cho bệnh nhân ung thư, nhất là khi lâm vào tình huống không có nhiều lựa chọn điều trị.

Tuy nhiên, câu chuyện không đơn giản như vậy…

Giải trình tự gene là có thể chỉ làm bệnh nhân thêm buồn nếu không có hỗ trợ tiếp cận thuốc đích đi kèm.

Ở Nhật Bản, ngay cả khi giải trình tự gene được thực hiện miễn phí với tiền quỹ của vài nghiên cứu toàn quốc, và kết quả là tìm ra 58%-67% ca bệnh có thể có lợi nhờ thuốc đích thì cũng chỉ độ 10% người bệnh được điều trị với thuốc đích.

Đó là vì số thử nghiệm lâm sàng với thuốc nhắm đích ở Nhật Bản ít hơn nhiều so với Hoa Kỳ (304 so với 5.564) và hầu như không có chế độ và hỗ trợ tài chính cho việc dùng thuốc ngoài chỉ định bảo hiểm. Phần lớn bệnh nhân không tiếp cận được với thuốc vì giá quá mắc, ở xa nơi thử nghiệm lâm sàng, hoặc vì chức năng gan, thận và sức khoẻ tổng trạng không đủ để vào thử nghiệm lâm sàng. Ngoài ra, quy trình xét cho dùng thuốc theo yêu cầu bệnh nhân thường mất 3-6 tháng và nhiều ca bệnh chuyển xấu nên không chờ được tới lúc đó.

Trong một khảo sát tầm quốc gia (TOP-GEAR study), 25 bệnh nhân tiếp cận được với thuốc đích (13% trong tổng số ca xét nghiệm) thì 15 ca thực hiện qua thử nghiệm lâm sàng, 4 ca là tự túc hoàn toàn (thuốc ngoài bảo hiểm) và chỉ có 6 ca (3.1%) là tìm được thuốc nằm trong phạm vi bảo hiểm. Nhiều bệnh nhân nói rằng bỏ số tiền lớn để xét nghiệm và tìm ra thuốc rồi nhưng rốt cuộc không có thuốc xài thì còn tuyệt vọng hơn.

Nhìn về Việt Nam, nhiều báo cáo nói rằng tiếp cận thuốc đích ở nước ta còn khó khăn hơn và thường chậm hơn các nước tiên tiến từ 3 - 7 năm. Nếu không có hệ thống hỗ trợ tiếp cận thuốc kịp thời, hoặc không đủ tiềm lực tài chính thì giải trình tự gene chẳng khác nào chỉ "làm cho biết" hoặc "làm cho thêm buồn".

Thêm vào đó, không phải loại ung thư nào cũng có đột biến "cốt lõi" như EGFR trong ung thư phổi. Và các loại ung thư khác cũng không có nhiều loại đột biến cốt lõi như ung thư phổi để phải dùng xét nghiệm gene thay cho xét nghiệm hiện hành. 

Hơn nữa, không phải ai cũng tìm ra đột biến gene có ý nghĩa trong điều trị. Đó là vì trong cơ thể chúng ta có rất nhiều đột biến và dù chúng có xu hướng tích tụ tăng dần theo năm tháng thì vẫn có nhiều đột biến thuộc dạng "tình cờ gặp khi qua đường" (bystander), "không rõ ý nghĩa" hoặc "không có giá trị trong điều trị". Cho dù có thuốc đích nhắm tới các đột biến này, hiệu quả của chúng là không chắc chắn, và các Hội chuyên ngành khuyến cáo không nên sử dụng.

Việc giải trình tự gene có thể làm bác sĩ và bệnh nhân tình cờ phát hiện ra các loại đột biến gene có tính di truyền trong gia đình. Mặc dù một số gia đình thấy mừng vì biết được nguy cơ của mình, những thông tin nhạy cảm này lại có thể làm anh em, con cái bệnh nhân lo lắng quá mức cần thiết.

Thử tưởng tượng con của bệnh nhân còn trẻ tuổi sẽ sống như thế nào với sự hoang mang về nguy cơ cao cũng không cao mà thấp cũng không thấp?

Vấn đề phân biệt di truyền (ví dụ không cho kết hôn) cũng có thể rất nghiêm trọng khi sự hiểu biết của cộng đồng Việt Nam về y học, di truyền, đột biến gene,… còn rất mù mờ. Hiệp hội ung thư Nhật Bản kêu gọi thận trọng về vấn đề này, và các bác sĩ đều phải dành thời gian giải thích và hỏi ý bệnh nhân xem họ muốn biết hay công bố thông tin đến mức nào.

Nhật Bản vẫn còn thiếu rất nhiều chuyên viên/đơn vị tư vấn di truyền, và có lẽ Việt Nam cũng cần phải đào tạo thêm mảng này để hỗ trợ phù hợp.

Một điểm cần lưu ý nữa là không phải xét nghiệm nào cũng giống nhau. Đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra sự khác biệt khi dùng 2 hệ giải trình tự khác nhau trên cùng một ca bệnh. Vì hiện trạng "trăm hoa đua nở" dùng kỹ thuật cao "loạn cào cào" này mà Hiệp hội lâm sàng Hoa Kỳ đang kêu gọi sử dụng các xét nghiệm được chứng nhận qua Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Đó cũng là vì một chất chỉ thị sai có tác hại chẳng khác nào một loại thuốc tồi, vì những kết quả đó sẽ hướng dẫn bệnh nhân tới những điều trị chẳng đến đâu, hoặc gián tiếp tước đi cơ hội điều trị "lẽ ra là tốt hơn" của người bệnh. 

Người viết bài này đã từng gặp nhiều ca bệnh có kết quả xét nghiệm gene sai dẫn đến điều trị không hiệu quả vì dùng mẫu bệnh phẩm cũ hoặc không được bảo quản tốt.

Là một thành viên của nhóm Hội chẩn phân tử ung thư (Tumor Molecular Board), Bệnh viện Đại học Kyoto, trực tiếp làm việc liên quan tới giải trình tự gene trên lâm sàng, tôi viết bài này hi vọng giúp các bệnh nhân tại Việt Nam hiểu hơn về kỹ thuật này. 

Bệnh nhân có điều kiện tài chính dồi dào để theo đuổi điều trị trực diện ung thư thì cứ nên cân nhắc vì biết đâu tìm ra thuốc cho mình hoặc chí ít cũng góp phần cống hiến cho nền y học tương lai. Bệnh nhân không có điều kiện kinh tế thì cũng không nên buồn vì lợi ích thực tế của phương pháp này vẫn còn mù mờ và chẳng đáng để bán nhà theo nó.

Vì những khía cạnh phức tạp của xét nghiệm này, các bác sĩ ở Đại học Kyoto thường yêu cầu gặp trực tiếp bệnh nhân, và dành 25-30 phút để tư vấn giúp bệnh nhân và người nhà cân nhắc kỹ luỡng truớc khi thực hiện.

Và cũng chính vì những lợi ích và nguy cơ nêu trên, nếu không đủ công tâm và không nghĩ tới lợi ích tổng thể của người bệnh, người bác sĩ và nhà nghiên cứu rất dễ đi vào con đường quảng cáo thổi phồng, nâng cao kỳ vọng để dẫn dắt bệnh nhân làm xét nghiệm, gián tiếp làm lợi cho đơn vị kinh doanh, hoặc đơn giản là để thỏa mãn sự tò mò của chính mình.