Mùa hè 2015, M.U dưới thời HLV Louis van Gaal đã quyết định bỏ ra 25 triệu bảng để mua Memphis Depay về từ PSV. Mùa 2014/15, Depay chính là "Vua phá lưới" của giải VĐQG Hà Lan và góp công lớn giúp đội bóng của mình đăng quang. Quan trọng hơn cả, anh chính là học trò cưng của Van Gaal trong thời gian ông dẫn dắt ĐT Hà Lan.
Memphis Depay từng có thời gian qua lại với Karrueche Tran.
Thế nhưng "Nhà hát của những giấc mơ" không phải giấc mơ ngọt ngào với Depay. Anh sa sút không phanh, cả mùa 2015/16 ra sân 45 trận và chỉ ghi có 7 bàn. Kết thúc mùa 2015/16, HLV Van Gaal bị sa thải và Jose Mourinho về thay thế. Sự hiện diện của nhà cầm quân người Bồ Đào Nha tại Old Trafford là "dấu chấm hết" cho Depay. Anh mài đũng quần trên ghế dự bị, chỉ ra sân thêm 8 trận cho "Quỷ đỏ" trước khi bị đẩy tới Lyon vào tháng 1/2016.
Theo tờ The Sun, một trong những nguyên nhân chính khiến Depay đánh mất mình trong màu áo M.U đến từ mối quan hệ của anh với siêu mẫu Karrueche Tran. Theo đó, chính vẻ ngoài bốc lửa và thói nghiện "ân ái" của Karrueche Tran đã hút hết tinh lực của Depay, khiến ngôi sao sinh năm 1994 này không còn tâm trí đâu để mà thi đấu. HLV Van Gaal đã nhiều lần cảnh báo Depay về lối sống, nhưng dường như tiền vệ này bỏ ngoài tai.
Phải đến khi Mourinho về Old Trafford, quyết tâm loại bỏ một kẻ ham vui, vô kỷ luật như Depay, tiền vệ này mới rút ra những bài học. Anh chia tay Karrueche Tran vào cuối năm 2015, sang đầu 2016 gia nhập Lyon và dần tìm lại đẳng cấp của mình. Qua 1,5 mùa chơi cho đội chủ sân Gerland, Depay ra sân 136 trận và ghi 53 bàn. Mùa này, với tư cách đội trưởng, ngôi sao người Hà Lan đã cùng Lyon vào tới bán kết Champions League.