Trường THPT Lê Quý Đôn (110, Nguyễn Thị Minh Khai, Quận 3, TP. HCM) được khởi công xây dựng vào năm 1874 và hoàn thành vào năm 1877. Trường được Thống đốc Nam Kỳ Jules Fancois Emile Krantz ký nghị định thành lập nhằm phục vụ nhu cầu đào tạo con em người Pháp tại Sài Gòn.
Lúc đầu, THPT Lê Quý Đôn có tên Collège Indigène (Trung học bản xứ), sau đó được đổi thành Collège Chasseloup Laubat, theo tên Bộ trưởng Bộ Thuộc địa Pháp lúc bấy giờ. Sau năm 1954, trường được đổi tên là Jean Jacques Rousseau, dạy chủ yếu là học sinh người Việt, nhưng vẫn do người Pháp quản lý. Đến 1970, trường trở thành Trung tâm giáo dục Lê Quý Đôn.
Sau năm 1975, trường được tách thành hai khu dành cho học sinh cấp II (THCS Lê Quý Đôn) và khu dành cho học sinh cấp III (THPT Lê Quý Đôn). Tên gọi Lê Quý Đôn được giữ từ năm 1975 cho đến tận hôm nay.
Trường gồm 4 dãy nhà trong đó có 3 dãy cổ được xây nối với nhau thành hình chữ U. Dãy nhà mới được xây dựng liền kề, đóng khung tạo dáng thành một hình chữ khẩu ngay ngắn. Quy mô của dãy phòng học mới xây bao gồm tất cả 10 phòng. Tính truyền thống và hiện đại được nhà trường chú ý ngay trong khâu thiết kế và trang trí, vì thế ngôi trường Lê Quý Đôn vẫn mang đậm nét cổ kính.
Tượng nhà bác học Lê Quý Đôn được đặt trang trọng ngay giữa sân trường cùng với câu nói nổi tiếng “Phi trí bất hưng”. Ngôi trường trung học cổ nhất Sài Gòn thu hút nhiều học sinh ưu tú, nhân sĩ, trí thức yêu nước. Tại phòng truyền thống của trường, hình ảnh của các cựu học sinh được treo rất trang trọng: Quốc vương Campuchia Norodom Sihanouk, nhà yêu nước Nguyễn An Ninh, học giả văn hóa Vương Hồng Sển, GS sử học Trần Văn Giàu, GS - Viện sĩ Trần Đại Nghĩa, nhạc sĩ Trịnh Công Sơn...
Mặc dù được xây dựng cách đây 140 năm, nét kiến trúc Đông Dương của trường vẫn còn được lưu giữ nguyên vẹn. Những mái ngói rêu phong, từng nếp gạch xưa cho tới hàng lan can đều toát lên một vẻ đẹp cổ kính rất riêng biệt. Được biết, khu nhà mà trước đây dành cho học sinh người nước ngoài được trường đặt tên là Đại lộ thế kỷ, nhằm ghi nhớ sự tồn tại qua bao biến cố lịch sử. Năm 14 tuổi, trước khi lên ngôi vua, Quốc vương Campuchia Norodom Sihanouk qua học ở khu nhà này trong vòng 1 năm.
Khu nhà này có tất cả 10 phòng học, 1 phòng dùng làm thư viện và 1 phòng người Pháp dành riêng cho giám thị để theo dõi học sinh trong khu vực hành lang. Mặc dù học sinh nước ngoài và học sinh bản xứ không học chung nhưng giờ ra chơi hai bên có thể gặp nhau thoải mái nên theo lời kể của GS Trần Văn Giàu lúc còn sống với thầy cô giáo trong trường, Quốc vương Campuchia khi đó và GS Trần Văn Giàu vẫn thường xuyên gặp nhau trao đổi bài vở học tập.
Năm 2009, nhân dịp sang thăm Việt Nam, Quốc vương Norodom Sihanouk có ngỏ ý về thăm lại trường xưa và trồng cây lưu niệm. Tuy nhiên, sau đó do sức khỏe không cho phép nên Quốc vương đành lỗi hẹn. Sau này khi Quốc vương mất, Đại sứ quán Campuchia tại Việt Nam có đến tặng một tấm bia kỷ niệm ghi dấu tích rằng nhà vua có học tại trường và được đặt trang trọng ngay vị trí dự định trồng cây lưu niệm trước phòng truyền thống.
Khuôn viên trường rộng rãi, những tán cây cổ thụ vươn cao tạo nên một cảm giác yên tĩnh, tách biệt hoàn toàn với sự ồn ã bên ngoài. Hiện THPT Lê Quý Đôn được công nhận đạt chuẩn quốc gia mức độ 2 (mức độ cao nhất trong thang đánh giá trường đạt chuẩn quốc gia) và đạt kiểm định chất lượng giáo dục cấp độ 3 (cấp độ cao nhất trong thang đánh giá kiểm định chất lượng đạo tạo).
Bên trong mỗi phòng học mang dáng vẻ cổ kính là hệ thống máy tính nối mạng, TV LCD, máy chiếu, điều hoà... được trang bị theo chuẩn hiện đại nhất. Các phòng học thể dục đa năng, các phòng thí nghiệm lý, hoá, sinh, phòng lab với quy mô hoành tráng, không thua kém với bất kỳ trường học hiện đại nào.
Ngày 19/11/2020, ngôi trường cổ nhất Sài Gòn với tuổi đời hơn 140 năm đã được trao bằng công nhận trường đạt chuẩn quốc gia và xếp hạng di tích kiến trúc nghệ thuật cấp thành phố.