Ông Bolton từng là Thứ trưởng Quốc phòng về Kiểm soát Vũ khí và An ninh Quốc tế dưới thời Tổng thống George Bush trong giai đoạn 2002-2004.
Đây được xem là vị trí ngoại giao cấp cao trong việc kiểm soát các vấn đề về vũ khí hủy diệt hàng loạt.
Khi nhận nhiệm vụ, ông đã củng cố giả thuyết Iraq đang xây dựng kho vũ khí hạt nhân, hóa học, sinh học và cuối cùng dẫn tới cuộc xâm lược Iraq khiến hàng chục nghìn người thiệt mạng. Tuy nhiên, sau này khi được hỏi, ông Bolton cho biết ông "không hối hận" về cuộc chiến nói trên trong khi cựu tổng thống Bush đã gọi đó là "một sai lầm lớn" của Mỹ.
Ông Bolton đã tham gia vào việc định hình các thông tin tình báo Mỹ mà cuối cùng dẫn tới quyết định chiến tranh.
Trong một cuộc tranh luận trên đài BBC hồi năm 2002, ông nói: "Chúng tôi tin rằng ông Saddam Hussein đang cất giữ vũ khí hủy diệt hàng loạt trong các cơ sở sản xuất trái phép tại Iraq. Rõ ràng ông Saddam Hussein đang tìm cách gây dựng kho vũ khí hóa học và vũ khí sinh học."
Tân cố vấn an ninh quốc gia John Bolton sẽ đem tới nhiều chính sách mới dưới thời ông Trump.
John Prados, một chuyên gia tại Viện Lưu trữ An ninh Quốc gia thuộc Đại học George Washington, viết: "Những nhà phân tích nghiên cứu về tình báo Iraq không nên bị đổ lỗi khi lo lắng cho công việc của chính mình. Họ cung cấp những thông tin chính quyền ông Bush muốn nghe."
Năm 2002, các nhân viên của ông Bolton từng phải soạn một bài diễn thuyết cáo buộc Cuba đang sản xuất vũ khí sinh học. Tuy nhiên, cáo buộc này không có thật và người phụ trách phân tích vũ khí hóa học của Bộ Ngoại giao Mỹ khi ấy đã từ chối thông qua bài diễn thuyết.
Sau bài nói của cựu tổng thống Bush về "trục ma quỷ" – gồm Iraq, Iran và Triều Tiên – ông Bolton đã thúc giục chính quyền Mỹ tổ chức tấn công Iran, và nói rằng "có một mối liên hệ chặt chẽ giữa những quốc gia này – đó là dòng chảy của vũ khí và công nghệ nguy hiểm."
Kể cả trước khi được chính thức bổ nhiệm chức cố vấn an ninh quốc gia, ông Bolton đã liên tục thúc giục chính quyền ông Trump kết thúc thỏa thuận hạt nhân với Iran. Theo Politico, ông Bolton chính là người đã khuyến khích ông Trump thêm đoạn "thỏa thuận này sẽ liên tục được xem xét, và sự cộng tác giữa 2 bên có thể bị hủy bỏ bởi tôi vào bất kì lúc nào" trong bài nói của mình.
Ngoài ra, ông Bolton cũng tuyên bố: "An ninh Mỹ sẽ hợp tác với các đồng minh có chung suy nghĩ, chứ không chỉ riêng Israel, vì mục đích đảm bảo an toàn cho phương Tây và lợi ích dân chủ cho vùng Trung Đông."
Khi không được xác nhận để trở thành Thượng Nghị sĩ đảng Cộng hòa, ông Bolton đã được bổ nhiệm và giữ vị trí Đại sứ Mỹ tại Liên Hợp Quốc từ tháng 8/2005 tới tháng 12/2006. Trong một phát ngôn, ông Bolton cho biết việc Mỹ rút khỏi Tòa án Hình sự Quốc tế là "thời khắc hạnh phúc" nhất trong sự nghiệp chính trị của ông.
Với cương vị cố vấn an ninh quốc gia hiện tại, ông Bolton đã có quyền tiếp cận trực tiếp với tổng thống và có thể ảnh hưởng lớn tới chính sách an ninh của Mỹ. Nhiều chuyên gia nước ngoài đặc biệt lo ngại về sự kiện này.
"Mỹ vẫn chưa chạm đáy trong các mối quan hệ quốc tế. [Với ông Bolton], Mỹ sẽ còn chìm sâu hơn nữa," một chuyên gia nhận định.