Theo War History Online, cuối những năm 1950, Không quân Mỹ lên kế hoạch tìm kiếm một thiết kế máy bay đánh chặn mới để thay thế cho F-106 Delta Dart. Chương trình Máy bay đánh chặn tầm xa thử nghiệm (LRI-X) nhằm tạo ra mẫu máy bay đánh chặn với tốc độ tới Mach 3 (khoảng 3.600 km/h).
Ban đầu, tập đoàn North America giới thiệu mẫu thử nghiệm XF-108 Rapier, nhưng sau đó dự án bị hủy bỏ. Trong giai đoạn này, tập đoàn Lockheed (nay là Lockheed Martin) đã phát triển máy bay trinh sát tốc độ cao A-12 cho Cơ quan Tình báo trung ương Mỹ (CIA).
CIA đã sử dụng máy bay trinh sát tiên tiến này cho các nhiệm vụ do thám ở miền Bắc Việt Nam và Triều Tiên. Trong quá trình phát triển và sử dụng A-12, các kỹ sư Lockheed nhìn thấy tiềm năng lớn để biến máy bay này thành một siêu tiêm kích đánh chặn.
Các kỹ sư của Chương trình phát triển nâng cao (ADP) thuộc tập đoàn Lockheed đề xuất mẫu máy bay đánh chặn phát triển từ A-12 với tên gọi YF-12. Để phù hợp với nhiệm vụ mới, phần rìa cánh phía trước mũi máy bay được loại bỏ để lắp radar AN/AGS-18. Buồng lái được bổ sung thêm ghế ngồi cho phi công điều khiển vũ khí.
Thêm vây dưới vỏ động cơ để tăng khả năng ổn định khi bay. Các khoang chứa thiết bị trinh sát được thay thế bằng tên lửa không đối không AIM-47 Falcon với tầm bắn hơn 160 km. Tên lửa này được phát triển cho dự án XF-108.
Quá trình chuyển đổi hoàn thành vào đầu năm 1963, đưa YF-12 trở thành tiêm kích đánh chặn lớn nhất thế giới từng được phát triển. Máy bay có chiều dài gần 17 m, sải cánh 31 m, nó có thể đạt tốc độ 3.200 km/h khi bay ở độ cao 24,3 km.
YF-12 thực hiện chuyến bay đầu tiên vào ngày 7/8/1963. Trong quá trình bay thử nghiệm, YF-12 thiết lập kỷ lục tốc độ 3.331 km/h ở độ cao 24,4 km cho kết quả đầy hứa hẹn.
Tính đến tháng 1/1965, YF-12 phóng thành công 6 tên lửa AIM-47. Trong đó, mẫu thử nghiệm YF-12 từng bay với tốc độ kỷ lục Mach 3,2 ở độ cao 22,6 km trước khi bắn hạ mục tiêu bay không người lái JQB-47E vừa cất cánh khỏi mặt đất ở độ cao 152 m.
Năm 1964, Tổng thống Lyndon Johnson công khai sự phát triển của chương trình máy bay đánh chặn YF-12 nhằm che đậy chương trình máy bay do thám A-12 của CIA. Trước đó, xuất hiện tin đồn về một máy bay kỳ lạ xuất hiện tại Vùng 51 (khu vực thử nghiệm quân sự bí mật của Lầu Năm Góc ở bang Nevada).
2 nguyên mẫu YF-12 được NASA trưng dụng thử nghiệm công nghệ hàng không ở tốc độ siêu âm.
3 chiếc YF-12 đã được sản xuất cho mục đích thử nghiệm. Tháng 4/1965, Không quân Mỹ dự định đặt hàng 93 chiếc với tên gọi F-12B. Tuy nhiên, Bộ trưởng Quốc phòng Robert McNamara quyết định ngưng tài trợ cho chương trình để dành ngân sách cho cuộc chiến tại Việt Nam đang ngày một nóng lên.
Chương trình máy bay đánh chặn YF-12 chính thức bị hủy bỏ vào năm 1968. Sau đó, Cơ quan Hàng không Vũ trụ Mỹ (NASA) trưng dụng các mẫu thử nghiệm YF-12 để tiếp tục bay thử nghiệm. Quá trình bay của YF-12 đã giúp giải quyết một số vấn đề trong chương trình máy bay ném bom chiến lược siêu âm B-1 Lancer.
Ngoài ra, YF-12 cũng được sử dụng để thử nghiệm hệ thống cảnh báo sớm trên không bằng máy bay phản lực siêu âm. Cả 3 mẫu thử nghiệm đều gặp nạn trong quá trình bay, trong đó máy bay số hiệu 60-6936 bị rơi và không thể sửa chữa. Một chiếc khác số hiệu 60-6934 cũng rơi trong quá trình bay và chỉ trưng dụng được nữa phần thân sau.
Chỉ còn chiếc số hiệu 60-9635 là nguyên vẹn và được trưng bày tại Bảo tàng Không quân Quốc gia gần Dayton, Ohio.
Chương trình YF-12 tuy đã bị hủy bỏ nhưng các công nghệ cơ bản trên máy bay được ứng dụng để phát triển thành máy bay trình sát siêu âm SR-71 Blackbird, một máy bay được đánh giá là đỉnh cao trong công nghệ hàng không những năm Chiến tranh Lạnh.