Ông Obama được cho là sẽ mất đi những chính trị gia chủ chốt, bao gồm Bộ trưởng Tài chính Tim Geithner, Ngoại trưởng Hillary Clinton, Bộ trưởng Quốc phòng Leon Panetta.
Trước khi cuộc bỏ phiếu diễn ra, bà Clinton đã công khai nói rằng sẽ từ chức Ngoại trưởng Mỹ và rằng bản thân đã không có hứng thú với bất cứ cuộc đua vào Nhà Trắng nào nữa.
Đại sứ Mỹ ở Liên Hợp Quốc Susan Rice được cho là người có nhiều khả năng sẽ thay thế bà Clinton tại Bộ Ngoại giao. Bà Rice là chính trị gia thân thiết với ông Obama trong nhiều năm qua và được biết tới là một người quyết đoán.
Tuy nhiên, một quan chức Nga cho hay nếu bà Susan Rice trở thành Bộ trưởng Ngoại giao thì "Moscow sẽ khó làm việc với Washington".
Một ứng viên khác nữa cho ghế Ngoại trưởng Mỹ là Chủ tịch Ủy ban đối ngoại Thượng viện John Kerry. Ông chính là người đã đóng vai ứng viên Đảng Cộng hòa Mitt Romney trong các buổi tập luyện tranh luận của ông Obama. Trước mắt, khi Tổng thống Obama bắt đầu nhiệm kì Tổng thống mới thì ông Kerry cũng sẽ phải rời bỏ ghế của mình trong Thượng Viện.
Một vài người trong cuộc cũng bắt đầu nói tới những cái tên có thể để thay thế Bộ trưởng tài chính Geithner, một trong số đó Chánh văn phòng Nhà Trắng Jacob Lew.
Bộ trưởng Quốc phòng Mỹ Panetta cũng được cho là sẽ rời vị trí của mình khi không làm hết nhiệm kì 4 năm đầu tiên của mình. Ông Panetta mới nhận chức Bộ trưởng Quốc phòng vào năm ngoái, thay thế ông Robert Gates.
Thư kí riêng về các chính sách quốc phòng cho Tổng thống Obama trong nhiệm kì đầu, bà Michele Flournoy, đang là cái tên được nhắc tới để thay thế ông Panetta. Nếu việc bổ nhiệm này trở thành sự thật thì bà sẽ là người phụ nữ đầu tiên nắm giữ vị trí quan trọng này.
Một số nhà phân tích quốc phòng lại cho rằng Thứ trưởng Quốc phòng Ashton Carter cũng đang nằm trong diện xem xét.
Chính phủ mới của Tổng thống Obama cũng có thể sẽ phải chứng kiến thêm nhiều sự ra đi của các nhân vật cao cấp khác như Tổng trưởng lý Eric Holder hay cố vấn chính trị uy tín của Tổng thống, ông David Plouffe.
Ông Obama đã làm dấy lên nhiều suy đoán khi nói rằng ông muốn ngồi lại với đối thủ Romney để xem họ có thể hợp tác để đưa quốc gia đi lên. Có thể, ông Romney sẽ giữ chức Bộ trưởng Thương mại mới của Mỹ.