Chúng ta biết ung thư xảy ra khi các tế bào tăng sinh mất kiểm kiểm soát, không trải qua quá trình tự chết được gọi là apoptosis. Nói một cách đơn giản, khi các tế bào bị đột biến phân chia liên tục để sinh ra mà không chết đi, chúng sẽ nổi lên thành những khối u.
Hỗ trợ cho cả hai quá trình tăng sinh và bất tử của tế bào ung thư là một cơ quan gọi là proteasome. Đó là một bộ máy phân tử trong tế bào mà các loại thuốc hóa trị ngày nay thường nhắm tới.
Mục tiêu của các loại thuốc này là ức chế được proteasome, qua đó, làm chậm quá trình phân chia của tế bào ung thư đồng thời đẩy chúng vào quy trình apoptosis. Các khối u ung thư sau đó sẽ tự tử một khi chúng sống hết tuổi đời thông thường của tế bào.
Cơ thể sau đó chỉ còn một nhiệm vụ là dọn sạch sẽ xác của chúng.
Khi một tế bào không trải qua quá trình apoptosis, nó có thể phân chia đến bất tử và biến thành ung thư
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt ít nhất 3 chất ức chế proteasome — bortezomib, carfilzomib và ixazomib — để điều trị ung thư theo hướng tiếp cận này.
"Nhưng những loại thuốc đó có một số tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn và các tế bào ung thư có thể phát triển khả năng kháng thuốc theo thời gian", Alexander Adibekian, phó giáo sư, tiến sĩ hóa học tại Viện nghiên cứu Scripps cho biết.
Trong một nghiên cứu mới của mình, Adibekian và các đồng nghiệp đã tổng hợp ra được một hợp chất vốn có trong tự nhiên có tên là cepafungin I. Hợp chất này không chỉ có thể ức chế quá trình tăng sinh và bất tử của tế bào ung thư tốt hơn, mà còn có ít tác dụng phụ hơn so với các chất ức chế proteasome truyền thống.
Được chứng minh là một chất chống ung thư hiệu quả, tương lai Cepafungin I có thể trở thành một loại thuốc hóa trị thế hệ mới.
Tái tạo lại thiên nhiên
Cepafungin I ban đầu được tìm thấy trên vi khuẩn. Hợp chất này thu hút được sự chú ý của các nhà khoa học vì đặc tính chống nấm, sau đó mới tới tác dụng chống ung thư tiềm năng.
Quan sát hoạt động bài tiết Cepafungin I của vi khuẩn, các nhà khoa học nhận thấy nó có thể tác động lên proteasome, có nhiệm vụ dọn sạch "rác thải" do tế bào tạo ra. Khi chức năng của proteasome bị chặn, các tế bào sẽ bị thải loại và chết đi.
Cepafungin I ức chế proteasome khiến tế bào ung thư "nổ tung".
Nhưng họ không có cách nào để tạo ra được Cepafungin I trên quy mô lớn. Quá trình nuôi vi khuẩn và chiết tách Cepafungin I gặp nhiều khó khăn. Trong khi bản thân hợp chất này có cấu tạo hết sức phức tạp và không dễ tổng hợp được nó trong phòng thí nghiệm.
Điều này cản trở hoạt động nghiên cứu Cepafungin I nói riêng và tính khả thi khi biến nó thành một loại thuốc chống ung thư nói chung.
Để giải quyết bài toán này, nhóm nghiên cứu của tiến sĩ Adibekian đã sử dụng một số enzyme để xây dựng lên phần lõi của Cepafungin I là một axit amin. Sau đó, họ tiếp tục sử dụng các phương pháp hóa học sáng tạo để lắp ghép các phần còn lại của hợp chất, bao gồm một phân đoạn lipid phân nhánh sau đó được xác nhận đóng góp vào hoạt tính chống ung thư mạnh mẽ của Cepafungin I.
Trong lĩnh vực hóa học, các nhà khoa học luôn muốn tìm cách tạo ra một hợp chất mong muốn trong ít bước nhất có thể. Điều này sẽ giúp họ tiết kiệm chi phí cũng như thời gian. Nhưng với các hợp chất phức tạp, đó không phải là một nhiệm vụ dễ dàng.
Nhóm nghiên cứu tại Viện Scripps đã có thể vượt qua những thách thức này và tổng hợp hợp được Cepafungin I chỉ trong 9 bước. Để so sánh, một hợp chất tương tự Cepafungin I có tên là glidobactin A được tổng hợp vào năm 1992 sau 21 bước— ở thời điểm đó đã được coi là một bước đột phá.
"Phương pháp của chúng tôi đã giúp tiết kiệm được nhiều bước trong việc tổng hợp ra hợp chất cuối cùng, so với việc sử dụng các phương pháp hóa học cổ điển", Alexander Amatuni, một nghiên cứu sinh tại Viện Scripps, đồng tác giả của nghiên cứu mới cho biết.
Một hợp chất chống ung thư tiềm năng, mạnh mẽ hơn, an toàn hơn
Trong quá trình tổng hợp lên Cepafungin I, các nhà khoa học tại Viện Scripps đã có cơ hội nghiên cứu kỹ cấu trúc phân tử của nó. Họ phát hiện ra Cepafungin I có thể ngăn chặn một phần của bộ máy phân tử được gọi là proteasome - một chiến lược mà nhiều loại thuốc điều trị ung thư hiện có sử dụng để tiêu diệt các tế bào khối u.
Nhưng khác với các loại thuốc hóa trị hiện tại chỉ tấn công vào một địa điểm trên proteasome để ức chế nó, Cepafungin I nhắm vào tới hai mục tiêu. Điều này khiến các nhà khoa học tin rằng đó sẽ là một hợp chất chống ung thư mạnh mẽ hơn.
"Bởi vì Cepafungin I có thể tấn công vào proteasome theo 2 cách, nó cho phép khuếch đại tác dụng chống ung thư", Renata nói. "Chúng tôi đã chỉ ra rằng hợp chất này tạo ra nhiều phản ứng sinh học tương tự như bortezomib- thuốc hóa trị đã được FDA chấp thuận, đồng thời có một số phẩm chất nhất định có thể tạo ra ít tác dụng phụ không mong muốn hơn cho bệnh nhân".
Thật vậy, các nhà khoa học tại Viện Scripps đã thử nghiệm phân tử Cepafungin I mà họ tổng hợp ra trong môi trường tế bào. Và họ không tạo ra bất kỳ phản ứng chéo không mong muốn nào với các protein khác ngoài proteasome, một đặc điểm có thể khiến nó trở thành ứng cử viên thuốc hóa trị ung thư an toàn hơn.
Hai tác giả nghiên cứu: Tiến sĩ Adibekian (phải) và Alexander Amatuni (trái).
Trong tương lai, tiến sĩ Adibekian và các đồng nghiệp có kế hoạch tinh chỉnh lại phân tử Cepafungin I mà họ tổng hợp được để xem phiên bản nào của nó sẽ đem lại hoạt tính chống ung thư vượt trội nhất.
"Các công nghệ của Viện Scripps sẽ cho phép chúng tôi thực hiện các khám phá này. Chúng tôi rất mong đợi có thể phát triển phân tử này hơn nữa", ông nói.
Nghiên cứu mới được đăng trên tạp chí Cell Chemical Biology .
Tham khảo Scripps